3.- El Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro. Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF)

“El cerebro realiza un “aprendizaje biológico” para adaptarse y repararse. Los factores neurotróficos constituyen la expresión molecular de este proceso”    

margriet boom

El Factor Neurotrofico Derivado del Cerebro, BDNF por sus siglas en inglés, es una de las citoquinas más estudiadas.1 El papel tan importante que juega en el desarrollo cerebral la convierte en una herramienta poderosa para el tratamiento de diversos padecimientos, pero es muy importante saber en qué momento puede utilizarse y cuando debemos abstenernos de su uso, a pesar de sus propiedades regenerativas.2,3

La secreción de esta citoquina está relacionada con muchos eventos de neuroplasticidad.1

Es una proteína de la familia de las neurotrofinas, serie de moléculas necesarias para el desarrollo del sistema nervioso en los vertebrados.1 Se encuentra asociada al desarrollo de neuronas y células gliales. Estas últimas constituyen las células de soporte estructural, metabólico y trófico de las neuronas. También se encuentra relacionada con la eficacia de transmisión nerviosa modulando las interacciones sinápticas a corto y largo plazo.4

De esta manera no solo se encuentra asociada al crecimiento axonal y dendrítico, sino que, al estimular la producción del mismo factor al interior de la neurona, se convierte en un potenciador del desarrollo.3

Su expresión está relacionada además con la neurogenesis (producción de nuevas neuronas) en regiones específicas del cerebro tales como la zona subventricular y el giro dentado.5 Las precursoras neuronales cerebrales que aún poseen la capacidad mitótica, que las neuronas han perdido por completo, posibilitan la neurogenesis asociada a la secreción de esta molécula trófica, entre otras.6

Las capacidades neurotróficas de esta molécula son mútiples, pues no solamente  se encuentra asociada al crecimiento axonal, la arborización dendrítica, y eficiencia sináptica,7 sino también a la neurogenesis, diferenciación y maduración neuronal y aumento de volumen hipocampal.8

Estos eventos celulares se relacionan, a nivel del comportamiento, con conductas tales como un mejor desempeño en la realización de tareas de aprendizaje. En pruebas realizadas con roedores se apreció una mejor la resolución en las pruebas de laberintos asociada a una mayor secreción de BDNF.7

La relación entre estrés y secreción de BDNF es inversa.9 A mayor estrés menor secreción de BDNF.10 Se pudo apreciar una retroalimentación negativa entre la secreción de cortisol y de BDNF. El cortisol es una de las principales la hormonas del estrés y el aumento en la secreción de cortisol apareció apareado a la regulación a la baja del BDNF. 11

La recuperación en el funcionamiento de roedores que habían sido expuestos previamente a situaciones de estrés prolongado, también estuvo asociado al aumento en la secreción de esta molécula en la corteza prefrontal y el hipocampo apareada a la toma de antidepresivos.12  

El BDNF tiene asi importantes implicaciones para la recuperación y el desarrollo cerebral, siendo incluso una herramienta interesante para el tratamiento de algunas patologías degenerativas, con la salvedad de no poder ser usado en aquéllas patologías que presentan hiperexcitabilidad por su potencial efecto epileptogénico en las mismas. 13 De ahí la importancia de una buena valoración neurofuncional previa a la utilización de cualquiera de las citoquinas con el fin de hacer un empleo inteligente de las mismas.14

El BDNF es además una molécula muy interesante que permite apreciar claramente la interacción constante entre la constitución biológica y la influencia ambiental. 15

Las modificaciones que podemos observar en cuanto a la secreción de esta molécula en diversas circunstancias nos permiten entender cómo nuestra experiencia influencía la manera en que se construye nuestro cerebro.16

Se ha hecho evidente, a través de experimentos con roedores, que la separación materna temprana disminuye la secreción de esta molécula, afectando el desarrollo social de estos animalitos.15,17 Esto puede explicarnos los sucesos observados por Spitz en las casas cuna en donde los niños desarrollaban depresión anaclítica y marasmo precisamente por la falta de esta figura.

La disminución en la secreción se da a través de modificaciones epigenéticas que afectan la expresión del gen en la célula y de esta manera disminuyen su secreción, no solo en ese momento, sino incluso a través de toda la vida.9,18 Es decir, no se modifica el ADN pero si la activación de ciertos genes o su supresión, lo cual tiene implicaciones muy serias en el neurodesarrollo.10

Actividades como el ejercicio,19 el uso de antidepresivos8 o las buenas relaciones18 aumentan la expresión del gen del BDNF, mientras que el estrés,20 los corticoides21 y las experiencias adversas tempranas,22 lo disminuyen.

Existe asi una relación entre las circunstancias de estrés prolongado o de adversidad temprana asociadas a la baja secreción de este hormona, relacionándose, más adelante, con la presencia de padecimientos depresivos y/o conductas ansiosas en donde la secreción de BDNF se encuentra disminuida de manera significativa.23,24 Parece asi encontrarse un correlato en lo observado por los estudiosos de las relaciones tempranas, su importancia y su trascendencia a largo plazo.18,25,26 Existe una expresión molecular de estas carencias.27

Podemos ver asi que las circunstancias que experimenta el sujeto afectan directamente al funcionamiento cerebral y al fenómeno de plasticidad teniendo efectos duraderos especialmente si éstas se presentan en las etapas más tempranas del desarrollo, condicionando la baja expresión del gen del BDNF incluso en generaciones futuras pues esta condición se hereda. 15,16

Roedores que experiementaron separación materna temprana heredaron a sus crías la baja expresión de BDNF a través de mecanismos epigenéticos que pasaban a la siguiente generación, especialmente a través de la metilación del gen, condicionando un comportamiento tipo depresivo/ansioso en las crías de la siguiente generación.15

Podemos afirmar que las circusntancias ambientales, especialmente el contacto afectivo temprano, condiciona la expresión de este gen. La secreción de este gen constituiría la expresión biológica celular de un buen cuidado materno al lado de otras moléculas. Es decir, nuestro cerebro guarda una memoria biológica de los acontecimientos y estos acontecimientos condicionan su funcionamiento.10,28

En el sentido inverso existen algunos polimorfismos (expresiones con modificaciones del gen por alguna mutación, generalmente fortuita) que determinan también que se secrete a la baja el BDNF afectando procesos de aprendizaje y de autorregulación emocional.29,30

Dentro de estos polimorfismos, el mas estudiado lo contituye la sustitución de un aminoacido en la posición 66 de una valina por una metionina (Val66Met), que genera  un cambio en la secreción y transporte del BDNF.

Se hizo evidente que los roedores que presentaban este polimorfismo eran más propensos al desarrollo de un comportamiento anisoso en un meta analisis, es decir en el análisis de muchas  investigaciones puestas en conjunto.31,32

Esto plantea que existen también condiciones meramente biológicas que condicionan la baja expresión de BDNF, y no solo las ambientales, con las implicaciones que esto supone.31,33

Habrá sujetos que biologicamente hereden esta condición y tengan una baja secreción de BDNF independientemente de haber podido cruzar por buenas experiencias tempranas y tener una vida suficientemenet estable. Algunas de estas investigaciones han abarcado poblaciones de niños autistas en donde se ha observa una baja expresión de la molécula en su forma madura (mBDNF).34

El presente artículo tiene como fin hacer una presentación introductoria de esta maravillosa molécula trófica. Los interesados en ahondar en cuestiones más específicas de biología molecular y de procesos epigenéticos o del tipo de receptores y precursores de esta molécula pueden acudir a nuestra publicación sobre el tema : “Neuroplasticity phenomenon associated with the early bonding relationship and its distortion: a dialogue between neuroscience and attachment theory” así como a las múltiples citas bibliográficas ahí referidas.

Esta molécula ha constituído una maravillosa herramiento en el tratamiento de padecimientos tales como depresión profunda, bipolaridad y esquizofrenia, apareada a otras citoquinas que iremos analizando en los siguientes capítulos. Sin embargo, como se afirmaba al inicio, es importante hacer una valoración del neurofuncionamiento de quien la va a recibir para no favorece la epileptogenesis en caso de existir hiperexcitabilidad en el electroencefalograma (actividad paroxística o actividad lenta con tendencia al afilamiento).14

Es un recurso afortunado unida a otras muchas citoquinas para favorecer el desarrollo y la reparación neuronal.2,3

Bibliografía.

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4.            Kowiański P, Lietzau G, Czuba E, Waśkow M, Steliga A, Moryś J. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity. Cellular and Molecular Neurobiology. 2018;38(3):579-593. doi:10.1007/s10571-017-0510-4

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